基因治療是指將用基因替換、基因補(bǔ)償、基因沉默、基因編輯等策略，通過病毒載體或非病毒載體方式導(dǎo)入靶細(xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異常基因引起的疾病，能實(shí)現(xiàn)治療性蛋白的長期表達(dá)和組織特異性表達(dá)，無需藥物干預(yù)、放療或手術(shù)治療，即可從根源上解決傳統(tǒng)療法存在的***系列問題。這***新興的治療方法可針對(duì)單基因遺傳病、代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、失聰?shù)榷喾N疾病。

基因治療從概念到臨床應(yīng)用已經(jīng)經(jīng)歷了漫長、艱辛的旅程。Piper Scandler Research 在2019年提出基因治療進(jìn)入到青春期,這***比喻在去年還像玩笑話，但在2020年就發(fā)現(xiàn)這個(gè)比喻更合適了。盡管在今年基因治療的進(jìn)程遇到***些坎坷，比如BioMarin公司治療A型血友病的Roctavian基因療法的BLA申請(qǐng)?jiān)庥隽薋DA提出的發(fā)補(bǔ)臨床數(shù)據(jù)要求，這不僅意味著Roctavian可能需延后到2022年中才能獲得BLA許可，可能也會(huì)影響到其他臨床3期的血友病基因療法產(chǎn)品。但在2020年還是有很多重要的里程碑事件，以及采用了***些創(chuàng)新方法對(duì)付包括安全性、遞送系統(tǒng)以及生產(chǎn)方面的重大挑戰(zhàn)。

截至到2020年10月底，在Clinical Triails登記的基因治療臨床試驗(yàn)有496項(xiàng)之多，同時(shí)，全球資本市場對(duì)基因治療領(lǐng)域投融資及并購異?；馃?，Piper Scandler Research統(tǒng)計(jì)了2015-2020年全球的基因治療領(lǐng)域并購事件達(dá)25項(xiàng)，2015-2020年內(nèi)基因治療領(lǐng)域IPO的企業(yè)有21***。現(xiàn)在有數(shù)百個(gè)基因治療項(xiàng)目處于臨床開發(fā)，近年來也批準(zhǔn)了多款上市產(chǎn)品，比如 Zolgensma，Novartis，2019；Zynteglo，Blue Bird ，2019。

***內(nèi)的基因治療領(lǐng)域同樣火熱，且政策法規(guī)在逐步完善，今年相關(guān)部門公示了 《基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究于評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，《人用基因治療制品總論》。基因治療領(lǐng)域的繁榮發(fā)展同時(shí)帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，比如工藝開發(fā)，工藝放大，生產(chǎn)，相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的完善。

那么基因治療領(lǐng)域面臨的主要技術(shù)挑戰(zhàn)來自于工藝開發(fā)，放大和生產(chǎn)，且符合法規(guī)、指導(dǎo)原則。如何快速、高質(zhì)量地把產(chǎn)品開發(fā)出來，盡快進(jìn)入市場，既降低成本又保證藥物開發(fā)的安全性、有效性，同時(shí)確保工藝開發(fā)部分的工藝轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)的可行性和可放大性是開發(fā)過程中的***大難題和挑戰(zhàn)。對(duì)于重組AAV載體的生產(chǎn)亦是。

用于重組AAV制備的工藝有多種，比如桿狀病毒系統(tǒng)、輔助病毒系統(tǒng)、無輔助病毒系統(tǒng)，其中以無輔助病毒的瞬時(shí)轉(zhuǎn)染方式為主。隨著懸浮細(xì)胞培養(yǎng)基的發(fā)展，對(duì)于懸浮系統(tǒng)生產(chǎn)rAAV開發(fā)相對(duì)多年前容易許多。盡管如此，重組AAV病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍存在以下挑戰(zhàn)：

1. 穩(wěn)健的懸浮細(xì)胞系

2. 瞬時(shí)轉(zhuǎn)染帶來的不穩(wěn)定性

3. 懸浮培養(yǎng)條件下大規(guī)模瞬時(shí)轉(zhuǎn)染效率的提高

4. 降低非目的基因的包裝率

5. 空殼病毒的有效分離及相關(guān)檢測方法

6. 生產(chǎn)過程監(jiān)測方法的穩(wěn)定性和可靠性

7. 放行方法的開發(fā)，尤其是純度和性能相關(guān)檢測指標(biāo)

因此在工藝開發(fā)階段，按質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念，以終為始，在工藝開發(fā)的***初階段，確保工藝在臨床開發(fā)后期既高效又可行，有效控制生產(chǎn)成本，始終考慮工藝的整個(gè)生命周期，包括可放大性，具商業(yè)化優(yōu)勢和符合法規(guī)監(jiān)管等問題。

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